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2025年4月11日，复旦大学附庸中山病院院士、戴宇翔主任医生、林金钟锤真金不怕火和龚惠锤真金不怕火融合在

Circulation杂志在线发表题为 “ Modified mRNA Treatment Restores Cardiac Function in Desmocollin-2–Deficient Mouse Models of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy ”的 盘考 论文。 这次冲破聚焦于 DSC2，一种锚定于细胞膜的桥粒卵白，永久以来被以为是致心律失常性右心室（ARVC）发病的中枢要素。尽管其致病性已获公认，但DSC2突变所致心肌病一直衰退有用调养决议。

盘考团队提倡了一种高度靶向、非病毒、可重叠给药的调养战略。初度说明单次打针经修饰的mRNA即可在体内逆转心肌病、规复右心室功能，并权贵延迟生计期。本盘考初度在基因与卵白质层面上已毕了腹黑结构与功能的规复，通过对DSC2功能缺失的规复，为以右心室扩展的心力衰退调养提供了一种切实可行、具备转化长进的新旅途，填补了这一关键疾病调养的空缺。

精确基因剪辑构建心肌病模子

盘考团队通过临床会诊发现了一个嫡亲婚姻导致ARVC的六代家系，并开展了系统性遗传分析。基于NCBI数据库已收录的1700余例临床基因突变纪录，盘考者发现了一处前所未见的纯合子移码突变：p.A138fsX26，该突变导致DSC2卵白皆备缺失，进而激发右心室减弱功能进犯、心室扩展及脂肪纤维化替代，临床呈现出ARVC的表征。

为深入盘考其致病机制并探索侵犯战略，团队讹诈CRISPR-Cas9基因剪辑技巧，建立了佩戴该突变的敲入小鼠模子及Dsc2全基因敲除小鼠模子。两种模子均精确再现了东说念主类ARVC的特征进展，包括腹黑变大、右心室腔扩大、TAPSE下落、心室肌纤维化加多赶早发性吃亏等。上述2种自觉型右心室心肌病小鼠模子确立了现在最为踏实、可控的桥粒基因劣势型心肌病小动物平台。

此外，盘考者还斥地了适用于小动物右心功能监测的小型压力导丝系统，已毕了右心室血流能源学的及时监测，为右心室减弱与舒张功能评估建立了高精度、模范化的盘考器具，填补了右心室功能盘考永久存在的技巧空缺。

从机制到调养：揭示了DSC2–MLC2a的功能轴

既往盘考以为，心室肌中主要富集的是Myl2（MLC2v），而Myl7（MLC2a）主要富集在心房肌中。盘考东说念主员通过转录组测序分析KO小鼠的右心室肌，初度发现DSC2的缺失可权贵下调Myl7的抒发，并解释了Myl7（MLC2a）是防守右心室肌减弱功能的关键，通过激发心肌细胞减弱功能受损，最终导致右心扩大。

为了考证MLC2a在DSC2缺失心肌病中的关键作用，盘考者通过AAV9-Myl7寄递调养，奏效规复了右心室减弱智力，明确了MLC2a看成调养靶点的临床后劲。通过Dsc2-modified mRNA调养，明确了MLC2a的有用规复。初度建立起“DSC2 → MLC2a → 右心功能”这一功能调控通路，为侵犯右心功能进犯提供了新的分子靶标。

单次打针已毕右心功能重建

盘考团队的中枢恶果在于斥地出一种经优化缠绵的修饰型Dsc2-mRNA，辨别选拔naked mRNA方式与脂质纳米颗粒（LNP）包裹mRNA方式将药物寄递诚腹黑。通过心超勾引下室断绝点打针mRNA药物精确调养，单次10μg剂量即可快速勾引DSC2卵白抒发规复。调养后数周内，心超清晰RVFAC与TAPSE规复至平日水平；组织学查验清晰右心室肌纤维化显着减少，右心室壁变薄得到有用扼制；KO小鼠的生计率权贵栽植。

令东说念主瞩目的是，这些疗效不仅不错在疾病发生早期小鼠中得到有用调养，在疾病发展中晚期老年小鼠中也有显着的调养效果。盘考还在疾病发展中晚期小鼠中实行重叠给药，已经好像再度激活疗效并延迟生计期，展示了mRNA平台永久可控的特质。比较AAV等传统基因调养方式，该疗法既能快速翻译抒发卵白况兼袒护了病毒载体带来的免疫原性、基因整合等风险。盘考标明，DSC2看成膜锚定结构卵白，具有权贵的体内踏实性，使其成为mRNA调养中理思的高抓续抒发效劳靶点。

高度可转化的给药战略与精确功能评估

为评估临床可行性，团队始创经冠状动脉导管打针给药场景模拟的小动物模子，通过主动脉暂时夹闭已毕mRNA的经血管定向寄递。轨则清晰该步调的心肌接纳效率与心超勾引下心肌点打针相配，右心功能亦取得全面规复，此模子给药的考证为往日东说念主类经导管mRNA给药的讹诈提供了实际旅途。

为了进一步拓展相宜东说念主群，团队将非缺血性扩展型心肌病患者疾病进行细分和筛选，在来自双心室扩展型心肌病患者的心肌和血清样本中发现DSC2及MLC2a水平下调，说明了该调养战略对世俗心肌病患者的适用后劲，并揭示了遗传性与取得性右心功能进犯之间在分子层面存在共通的致病基础。

与此同期，团队在横向主动脉缩窄（TAC）所致的取得性右心衰退模子中作念了相应的疾病群体细分并考证了使用Dsc2-mRNA调养的效果，轨则再次清晰RVFAC、TAPSE等均取得显着改善。

面向往日的心肌确立调养平台

本盘考的酷爱不仅在于始创modified mRNA调养右心室心肌病的疗法，更在于构建了一个涵盖模子构建、机制考证、药物斥地、靶点评估及给药旅途在内的好意思满调养体系。从基因剪辑构建的ARVC动物模子、到新靶点Myl7的考证讹诈、再到mRNA制剂的缠绵与寄递优化，乃由衷功能评估技巧的系统升级，通盘中枢器具均由盘考团队自主斥地，组成一套具有世俗相宜性和深刻转化价值的系统性贬责决议。

盘考所展现的不仅是对ARVC的疾病调养，更是一种以卵白规复为中枢、以机制导向为原则的改换侵犯方式。mRNA药物不再局限于疫苗或酶替代领域，而是在腹黑病学中看成精确、可控、重叠使用的调养平台展现出盛大长进，其疗效可由DSC2与MLC2a等秀气物动态评估，已毕精确调养与个体化调控。

尽管现在所寥落据仍处于临床前阶段，但其所奠定的表面基础与技巧旅途已足以为往日的转化盘考与临床查考提供明晰指引。这是机制层面上的探索，是卵白水平上的功能重建，更是RNA医学在腹黑疾病领域的一次热切飞跃。这项恶果不仅推进了腹黑基因调养从意见走向实际，也展示了一种可扩展、可重叠、机制明确的腹黑确立愿景，为心肌病调养成就了新的里程碑。

戴宇翔锤真金不怕火、林金钟锤真金不怕火、龚惠锤真金不怕火为共同通信作家，邹妍博士、卢静博士、连智鹏硕士、贾剑国粹士、沈娟硕士为共同第一作家。盘考得到了国度当然科学基金、国度重心研发接头、上海市优秀学术带头东说念主接头、上海市科委细胞与基因调养专项、上海市临床重心专科建设情势和复旦大学附庸中山病院科技改换基金的资助。

本文开端：论说念心血管

牵扯剪辑：银子

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